Inleiding veterinair gebruik van antibiotica
In Nederland is het gebruik van antibiotica in de humane gezondheidszorg zeer terughoudend. Antibiotica worden n.l. alleen op basis van een duidelijke diagnose voorgeschreven, het voorschrift is gericht op de ziekteverwekkende bacterie en de kuur wordt doorgaans trouw nageleefd. Hierin onderscheidt Nederland zich van vele andere landen in gunstige zin, want zelfs binnen de EU, is het gebruik van antibiotica elders meestal aan veel minder regels gebonden.
In deze landen is ook het vóorkomen (de prevalentie) van antibioticaresistente bacteriën vele malen hoger. Een goed voorbeeld hiervan is de prevalentie van methiciline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) bij ziekenhuisinfecties. Deze is in Nederland het laagst in de wereld, namelijk slechts 1% van de klinische isolaten, terwijl dat in de ons omringende landen België, Frankrijk en Duitsland resp. 28%, 33% en 19% is. In de V.S. is dit zelfs 50%.
Deze getallen bevestigen dat antibioticagebruik een risicofactor is voor het ontstaan van antibioticaresistenties. Dit is dan ook de belangrijkste reden voor het restrictieve beleid in Nederland. Behalve de beperkingen in het gebruik is een tweede pijler van het Nederlands humane antibioticabeleid het zogenaamde “search and destroy” beleid. Haarden van antibioticaresistentie, zoals bijvoorbeeld een MRSA-besmetting op een ziekenhuisafdeling, worden opgespoord en bestreden volgens een strict protocol. Pas na een volledige decontaminatie van ruimtes en eventueel personeel en na isolatie van de patiënten wordt de afdeling weer in gebruik genomen. Verder worden hier patiënten afkomstig uit minder restrictief buitenland bij voorbaat al in quarantaine verpleegd.
Toch zit er een groot lek in deze verdedigingslinie, n.l. een lek via de dierhouderij.
Uit LEI-rapport Antibioticumgebruik in 2006
Resistentiepercentages in E. coli geïsoleerd uit Nederlandse vleeskuikens
Dierhouderij
In tegenstelling tot in de humane gezondheid is het gebruik van antibiotica in de dierhouderij verre van restrictief te noemen; niet alleen in de mate maar ook in de wijze van gebruik. Naast het normale therapeutisch gebruik worden antibiotica namelijk ook vaak preventief gebruikt. Dit gebeurt meestal doordat een heel koppel dieren, zoals in de kippenhouderij via het drinkwater, een antibioticum toegediend krijgt wanneer één of een paar dieren daaruit een ziekte hebben en verspreiding daarvan binnen het koppel waarschijnlijk is. Een andere vorm van preventief gebruik is “het alvast maar” gebruiken voordat er zelfs een duidelijke diagnose gesteld is. Een praktijk die b.v. gebruikelijk is in de kippenhouderij, varkenshouderij en kalvermesterij. In de kalvermesterij worden kalveren aangekocht en vetgemest voor vleesproductie. Het transport en het onderbrengen van de dieren heeft meestal een weerstandsverlagende stress tot gevolg. Het profylactisch gebruik van antibiotica is daarom economisch gezien een begrijpelijke handeling.
Antibiotica werden tot voor kort op grote schaal gebruikt als z.g. antimicrobiële groeibevorderaars (AMGB’s). Het gebruik als AMGB’s wordt tegenwoordig beschouwd als oneigenlijk gebruik en is sinds eind 90-er jaren van de vorige eeuw gefaseerd afgebouwd. In 2000 werd nog 200 ton/per jaar AMGB door het veevoer gemengd, in januari 2006 is het gebruik van AMGB’s in de EU definitief verboden. Toch is de totale hoeveelheid antibiotica per jaar niet wezenlijk teruggelopen. Dit omdat als reactie op het verbod van AMGB’s de hoeveelheid therapeutisch gebruikte antibiotica sterk zijn toegenomen. In 2006 was de hoeveelheid veterinair gebruikte antibiotica ca. 543 ton (508 in 2005). De toename in antibioticagebruik wordt mogelijk ook verklaard door de toenemende schaalvergroting van de bedrijven. Verder zou het verbod op het gebruik van diermeel als eiwitbron in veevoer de voerkwaliteit verminderd zijn, wat leidt tot meer darmstoornissen en mogelijke effecten op de algehele weerstand van de dieren, met meer ziektegevallen en dus behandelingen als gevolg.
Trend
Ook in de dierhouderij is een duidelijk verband te zien tussen antibioticagebruik en de prevalenties van antibioticaresistenties. Deze nemen beide ook jaarlijks toe, zoals uit de jaarlijkse MARAN rapportages blijkt.
Behalve de jaarlijkse toename van resistenties is er de laatste jaren ook sprake van een toename van multiresistente bacteriën; bacteriën die resistent zijn tegen verschillende antibiotica. Ook het aantal resistenties per multiresistente bacteriën neemt geleidelijk aan toe. Een zorgelijke ontwikkeling die uiteindelijk zou kunnen leiden tot moeilijk te bestrijden bacteriële infectieziekten.
Voor de bestrijding van deze multiresistente bacteriën is de koppeling van verschillende resistenties aan genetische overdraagbare elementen, of wel integronen en plasmiden, een complicerende factor. Omdat zo’n integron via een plasmide geheel kan worden overgedragen naar andere bacteriën zal bij het gebruik van een bepaald antibioticum er ook een co-selectie plaatsvinden op andere antibioticaresistenties die meeliften met dit integron. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de resistentie tegen chlooramfenicol. Dit middel wordt allang niet meer gebruikt maar nog steeds treft men hiertegen resistenties aan en deze neemt momenteel zelfs toe.
Volksgezondheid
De noodzaak van restrictief antibioticagebruik in de dierhouderij kreeg een extra impuls doordat de gevolgen van een introductie van een antibioticaresistente bacterie uit de dierhouderij in de humane gezondheid pijnlijk bewaarheid werd.
In 2005 werd een 63-jarige vrouw vanwege nierproblemen in het ziekenhuis opgenomen. Tijdens haar verblijf kreeg zij een ziekenhuisinfectie met een MRSA, een gebeurtenis die vaker voorkomt bij mensen met een verzwakt immuunsysteem. Echter de vrouw behoorde niet tot een risicogroep; bijvoorbeeld iemand afkomstig uit een land met een niet-restrictief antibioticabeleid. Bovendien hoorde deze MRSA qua resistentieprofiel en genotypering niet tot het gangbare “ziekenhuistype”. Nader onderzoek wees uit dat dit type voorkomt bij varkens. Vanwege haar werkzaamheden had de vrouw daar inderdaad mee in contact gestaan. Een epidemiologisch onderzoek in hetzelfde jaar wees uit dat 23% van de varkenshouders uit die regio drager was van deze MRSA-stam. Landelijk bleek verder dat 39% van de varkens drager was van MRSA’s.
Het was niet de eerste keer dat antibioticaresistente bacteriën uit de dierhouderij werden aangetroffen bij mensen maar wel het begin van de constatering dat antibioticaresistente bacteriën afkomstig uit de dierhouderij direct zichtbare problemen en meetbare kosten geven voor de humane gezondheidszorg.
Inmiddels is het beleid ten aanzien van MRSA’s in ziekenhuizen bijgesteld en gelden varkenshouders, slachthuismedewerkers en dierenartsen nu ook als belangrijke risicogroepen. Risicogroepen waarvoor extra kostende beleidsmaatregelen getroffen moeten worden.
Ook minder meetbare maatschappelijke kosten als gevolg van de MRSA’s uit de dierhouderij spelen een belangrijke rol, zoals de belastende consequenties die het heeft voor ziekenhuispersoneel met een agrarische achtergrond. Bezoek aan familie c.q. ouders is voor een ziekenhuisverpleger geen risicoloze daad meer wanneer deze in de varkenshouderij werkzaam zijn.
De invloed op de humane gezondheidszorg heeft ook geleid tot een steeds sterkere betrokkenheid van de landelijke politiek, hetgeen blijkt uit de toenemende stroom kamervragen over antibioticagebruik. Gevoegd bij een groeiend maatschappelijke klimaat van diervriendelijkheid is de drang tot verandering van het antibioticagebruik in de dierhouderij momenteel erg groot.
In bovengenoemde context ziet de onderzoeksgroep Antibioticumresistentie van het CVI zich geplaatst.
Rol van het CVI
De CVI Onderzoeksgroep Antibioticumresistentie buigt zich over de problematiek van het antibioticumgebruik.
De activiteiten van het CVI hebben als doel de bestrijding van antibioticumresistentie en bestaan uit het uitvoeren van referentietaken als Nationaal Referentie Lab (NRL) voor antibioticumresisitentie bij dieren, uit beleidsadvisering ten aanzien van antibioticagebruik en uit beleidsondersteunend en fundamenteel wetenschappelijk onderzoek.
Referentietaken
Het CVI is het Nationaal Referentie Laboratorium (NRL) voor antibioticumresistentie in dieren. Dit brengt een groot aantal referentietaken met zich mee zoals het beheer van stammencollecties en het houden van ringonderzoeken. Deze laatst hebben als doel om gevoeligheidstesten uitgevoerd op veterinair diagnostische laboratoria verder te standaardiseren en de kwaliteit van die laboratoria te verbeteren. Hieruit vloeit een intensieve nationale en internationale samenwerking voort met diverse instituten. Tevens participeren onderzoekers uit de groep in diverse werkgroepen en adviseert het instituut verschillende beleidsinstanties.
Onderzoek
In de systematiek van de door EL&I gefinancierde projecten vinden er de volgende onderzoeksactiviteiten plaats:
1. Antibioticumresistentie onderzoek bij dieren (basisproject)
Dit project heeft een lange looptijd en geeft uitvoering aan een wettelijke taak toebedeeld aan het CVI. Het betreft de advisering van antibioticagebruik in dieren en het controleren van de effecten die het antibioticabeleid tot gevolgen heeft. Verder betreft het een belangrijke surveillance en informatietaak. Jaarlijks wordt namelijk de prevalentie en spreiding van antibioticumresistentie in de bacteriële flora van de dierhouderij gemeten. Het doel hiervan is om nieuwe resistentie te kunnen ontdekken en trends te signaleren. Deze gegevens worden tezamen met de resistentie in dierlijke produkten en het landelijk antibioticumgebruik gepubliceerd in het MARAN (Monitoring of Antimicrobial Resistance and Antibiotic Usage in Animals in The Netherlands) rapport.
Hieruit blijkt dat er de afgelopen jaren duidelijk sprake is van een toename van zowel antibioticumgebruik als antibioticumresistentie, ondanks de aandacht die de antibioticaproblematiek heeft gekregen en ondanks het beleden inzicht van de dierhouderijsectoren en de daarmee samenwerkende dierenartsen om het antibioticagebruik in te perken.
Verder blijkt dat het percentage antibioticaresistenties in de intensieve veehouderij (vleeskuikens, vleeskalveren en vleesvarkens) het hoogst is. Ook worden er steeds meer multiresistente bacteriën aangetoond. Bij kippen werd er in 2006 vastgesteld dat maar liefst 30% van de resistente bacteriën tegen meer dan 6 klassen antibiotica resistent zijn.
Behalve MRSA’s uit de dierhouderij vormen Extended Spectrumβ-lactamases (ESBL’s) misschien nog wel een grotere bedreiging voor de humane gezondheid. Men ziet de laatste jaren een verschuiving van ESBL’s als typisch ziekenhuisprobleem naar het steeds meer voorkomen van ESBL’s in de bevolking. De toename wordt deels veroorzaakt door een ESBL-type dat voornamelijk voorkomt bij vleeskuikens. Uit de surveillance van 2006 bleek dat 16% van de vleeskuikens positief was.
Overdracht van antibioticaresistenties door ESBL’s via plasmiden naar humane darmflora of humane voedselpathogenen als bijvoorbeeld Salmonellla is een niet te onderschatten risico voor de volksgezondheid.
Middels twee projecten heeft het CVI zich beziggehouden met het onderzoek naar genetisch overdracht van antibioticumresistentiegenen.
2. Integronen.
In dit inmiddels beëindigde project (2006-2007) werd aangetoond dat integronen (een klasse genetisch overdraagbare elementen waarop resistentiegenen gekoppeld voorkomen) uit Salmonella, E. coli en Campylobacter bijdragen aan de verspreiding van multiresistenties. Deze overdracht naar andere bacteriën werd aangetoond tijdens de gangbare sexuele genetische uitwisseling tussen bacteriën (conjugatie). Hoewel maar liefst 50% van de multiresistente Salmonella-isolaten integronen bevatten en een overdracht in 60% van de isolaten naar andere bacteriën onder labconditites werd aangetoond, bleek toch dat dit niet de enige en volledige route kon zijn. Met name de overdracht via plasmiden bleef in deze studie buiten beschouwing.
3. Plasmiden
Plasmiden zijn circulair genetische elementen die los van het bacteriële chromosoom meerdere genen kunnen bevatten. Plasmiden kunnen worden overgedragen aan andere bacteriën via het proces van conjugatie.
Plasmiden zijn variabel in grootte tot meer dan 100 kilobaseparen (kbp) en kunnen in meerdere kopieën en soorten (incompatibiliteitsgroepen) per bacterie aanwezig zijn en verschillende resistenties bevatten. Plasmiden leveren dus een belangrijke bijdrage aan de verspreiding van resistentiegenen in bacterie-, en dierpopulaties. Omdat er verschillende soorten plasmiden voorkomen is het noodzakelijk deze nader te kunnen identificeren. Het project richt zich op het ontwikkelen van een systematiek voor identificatie en karakterisering van de plasmiden. Vervolgens wordt in de verzameling stammen uit het integronproject geïnventariseerd welke plasmiden een rol spelen bij de overdracht van resistenties. Daarnaast wordt deze methode gebruikt voor onderzoek naar de verspreiding van o.a. ESBL’s.
4. Advisering.
De relatie tussen hoeveelheid antibioticagebruik en resistenties is complex; in de humane gezondheidzorg worden in sommige ziekenhuisafdelingen veel antibiotica gebruikt, toch is de prevalentie van resistenties hier veel lager. Resistentie wordt veel meer veroorzaakt door de verkeerde wijze van gebruik. Richtlijnen voor de correcte gebruikswijze van veterinaire antibiotica staan beschreven in de zogeheten formularia. Dit zijn reeds in de negentigerjaren door commissies van specialisten opgestelde richtlijnen voor het correct gebruik van antibiotica. Toch wordt er in Nederland op grote schaal afgeweken van deze richtlijnen omdat de economische belangen groot zijn.
Hieruit volgt de noodzaak van een niet aflatende wetenschappelijke advisering over antibioticagebruik, waarbij de nadruk gelegd wordt op de onwenselijke consequenties die verkeerd antibioticagebruik tot gevolg hebben en het aandragen van alternatieven hiervoor.
Kennis over de moleculaire mechanismen van resistentieoverdracht en karakterisering van resistentiegenen, al dan niet geclusterd en/of gekoppeld aan overdraagbare genetische elementen, kunnen hierbij een belangrijke bijdrage aan leveren. Vooral met betrekking tot het voorkomen van multiresistenties.
Samenwerking
- EL&I: opdrachtgever, advisering
- VWA: surveillance, monstername, MARAN rapportage
- LEI, FIDIN: MARAN rapportage
- GD: MRSA isolaten, antibioticagevoeligheidsonderzoek
- FD(IRAS): AIO onderzoek naar ESBL’s bij kippen, MRSA onderzoek
- Platform ABRES (interdepartementaal beleidsplatform AntiBioticum RESistentie), Werkgroep VANTURES Veterinary Antibiotic Usage and Resistance Surveillance): surveillance, MARAN rapportage
- Werkgroep antibioticagebruik KNMvD: advisering
- Scientific Advisory Group on Antimicrobials van de CVMP(http://www.emea.europa.eu/htms/general/contacts/CVMP/CVMP.html): advisering
- EFSA (European FoodSafety Authority, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_home.htm_) Taskforce zoönoses: advisering
- CLSI advies groep (http://www.clsi.org/): advisering
- MedVetNed: Network of Excellence project van het 6e Kader Programma van de EU: deelproject de moleculaire epidemiologie van “Genomic Island 1”